Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan aktivitas belajar dan peningkatan hasil belajar siswa dengan menerapkan model pembelajaran kooperatif tipe Two Stay-Two Stray dipadu multimedia pada materi sistem pernapasan. Pengumpulan data dilakukan pada bulan Februari 2018. Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah metode eksperimen dengan rancangan penelitian pretest posttest control group design. Penelitian ini dilaksanakan di tiga sekolah yaitu SMAN 1 Simeulue Tengah, SMAN 1 Simeulue Cut, dan SMAN 1 Salang, dengan sampel penelitian yang berjumlah 146 siswa. Instrumen yang digunakan adalah lembar observasi aktivitas siswa dan soal tes untuk mengukur hasil belajar siswa. Analisis data menggunakan rumus persentase dan Independent Sampel T-tes. Hasil penelitian menunjukkan bahwa nilai persentase aktivitas belajar siswa sebanyak 89,87% pada kelas eksperimen dengan kategori sangat tinggi, dan pada kelas kontrol 69,41% dengan kategori tinggi. Nilai N-Gain hasil belajar pada kelas eksperimen 65,86 sedangkan pada kelas kontrol yaitu 54,06. Hasil uji t pada taraf signifikan 0,05 yaitu thit (7,74) > ttab (1,66). Kesimpulannya yaitu model pembelajaran kooperatif tipe Two Stay-Two Stray dipadu multimedia memiliki perbedaan aktivitas belajar dan dapat meningkatkan hasil belajar siswa pada materi sistem pernapasan di SMAN Kabupaten Simeulue.