Diabetes Mellitus (DM) adalah penyakit metabolik kronik yang ditandai dengan peningkatan kadar gula dalam darah (hiperglikemia) secara terus menerus dan bervariasi. Penderita biasanya menggunakan obat dalam waktu jangka panjang, sehingga dapat menimbulkan efek samping yang bermakna. Oleh karena itu, perlu upaya menemukan alternatif pengobatan dengan efek samping minimal, salah satunya dengan pemanfaatan daun sirih merah (Piper crocatum Ruiz & Pav.). Tujuan Penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh ekstrak metanol daun sirih merah terhadap penurunan kadar gula darah tikus putih putih (Rattus novergicus) jantan strain wistar yang diinduksi alloksan 120 mg/kgBB dan dosis efektif 50% (ED50). Penelitian ini merupakan penelitian eksperimen laboratorik, menggunakan rancangan pretest posttest with control group design. Sebanyak 25 ekor tikus putih dibagi menjadi 5 kelompok berdasarkan rancangan acak sederhana, terdiri atas kelompok kontrol negatif, kelompok kontrol positif dan kelompok perlakuan ekstrak metanol daun sirih merah dengan dosis 50 mg/kgBB, 100 mg/kgBB dan 200 mg/kgBB. Kadar gula darah tikus putih diukur setelah induksi alloksan dan setelah perlakuan. Berdasarkan hasil analisa dengan uji One Way ANOVA dan Post Hoc Duncan menunjukkan bahwa terdapat perbedaan penurunan kadar gula darah yang bermakna antar kelompok perlakuan hewan coba dan perbedaan yang signifikan antara kelompok kontrol negatif dengan kelompok kontrol positif dan kelompok perlakuan ekstrak metanol daun sirih merah. Hasil analisa regresi probit diperoleh nilai ED50 ekstrak metanol daun sirih merah adalah 26,637 mg/kgBB. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa ekstrak metanol daun sirih merah berpotensi menurunkan kadar gula darah. Kata Kunci : Ekstrak Metanol Daun Sirih Merah, Diabetes mellitus, Aktivitas Diabetik