Penelitian ini bertujuan mengetahui gambaran histopatologis paru-paru mencit yang terpapar asap rokok dan diberi ekstrak semangka merah dosis 22 mg dan 44 mg. Desain penelitian menggunakan metode eksperimental rancangan acak lengkap (RAL) dengan 4 kelompok perlakuan dan 3 ulangan. Kelompok kontrol negatif (KN). Kelompok kontrol positif (KP) terpapar asap rokok. Kelompok perlakuan 1 (K1) terpapar asap rokok dan diberi ekstrak semangka merah 22 mg. Kelompok perlakuan 2 (K2) terpapar asap rokok dan diberi ekstrak semangka merah 44 mg. Pemaparan asap rokok dilakukan pada pagi hari dengan membakar satu batang rokok selama satu jam dan pemberian ekstrak semangka dilakuan pada sore hari selama 30 hari. Pada hari 31 mencit di nekropsi dan diambil paru-paru bagian kanan, ditimbang berat dan dibuat preparat histologi dengan pewarnaan HE. Data dianalisis dengan menggunakan uji ANOVA satu arah dan dilanjutkan dengan uji Duncan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pemaparan asap rokok dan pemberian ekstrak semangka merah selama 30 hari terlihat adanya pengaruh nyata (P0,05). Dapat disimpulkan bahwa pemberian ekstrak semangka merah dosis 22 mg dan 44 mg dapat mencegah kerusakan sel paru-paru mencit yang terpapar asap rokok.