Penelitian ini bertujuan mengetahui potensi ekstrak metanol batang sernai (Wedelia biflora) sebagai antipiretik pada mencit (Mus musculus). Sampel yang digunakan tumbuhan sernai bagian batang. Hewan coba yang digunakan mencit berumur 3 bulan dengan berat badan 25-30 g. Rancangan yang digunakan pada penelitian ini adalah rancangan split-plot yang dibagi dalam 6 kelompok dengan 5 ulangan. Kelompok I (P0) sebagai kontrol negatif diberi akuades yang tidak diinduksi demam, kelompok II-VI diinduksi demam menggunakan pepton 12,5%. Selanjutnya kelompok II (P1) dan kelompok III (P2) sebagai kontrol positif masing-masing diberi akuades dan para amino fenol, sedangkan kelompok IV (P3), V (P4), dan VI (P5) diberi ekstrak metanol batang sernai masing-masing dosis 30, 45, dan 60 mg/kg bb. Pengukuran suhu rektal mencit dengan interval 30 menit selama 3 jam setelah diberi perlakuan. Data yang diperoleh dianalisis dengan analisis varian (Anava) dan dilanjutkan dengan uji Duncan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa P2, P3, P4, P5 berbeda nyata (P0,05) dengan P3, P4, P5. Disimpulkan bahwa ekstrak metanol batang sernai dengan dosis 30, 45, dan 60 mg/kg bb mempunyai efek antipiretik yang cenderung setara dengan para amino fenol.