Malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles betina infektif. Penyakit ini masih merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat di dunia dan mempengaruhi tingginya angka kematian bayi, balita dan ibu hamil. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas antimalaria secara in vivo dari fraksi heksan, etil asetat, dan metanol ekstrak kulit buah manggis dan fraksi yang paling aktif sebagai antimalaria. Penelitian eksperimental laboratorik dengan post test only with control group design dan Rancangan Acak Lengkap ini terdiri dari 1 kelompok kontrol negatif dan 4 kelompok perlakuan. 75 ekor mencit galur swiss jantan, sehat, umur 1,5–2,5 bulan dan berat badan 20-30 gram digunakan untuk menguji ketiga fraksi yang dibuat secara fraksinasi bertingkat dan dimaserasi. Setiap kelompok perlakuan mendapatkan 0,2 ml suspensi dosis obat uji 10; 30; 90 dan 270 mg/kg BB/hari secara oral, sedangkan kelompok kontrol diberikan suspensi gom arab 0,1% pada hari ke-2 sampai hari ke-4. Parameter yang diukur adalah persentase parasitemia dari sediaan apus darah tipis pada hari ke-2 sampai hari ke-5. Analisis statistik yang digunakan adalah Analisis Varians satu arah dengan taraf signifikan 95%. Data persentase parasitemia dan data penghambatan pertumbuhan parasit digunakan untuk mengetahui dosis efektif 50% (ED50) dari masing-masing sediaan obat uji dengan analisa regresi probit melalui program SPSS versi 17 for Windows. Hasil uji membuktikan bahwa fraksi heksan, etil asetat dan metanol ekstrak kulit buah manggis memiliki aktivitas antimalaria. Fraksi etil asetat mempunyai aktivitas antimalaria lebih baik dengan nilai ED50 63,272 mg/Kg BB dibandingkan fraksi heksan dan metanol (ED50 1930,021 mg/Kg BB; 217,616 mg/Kg BB. Kata Kunci: Antimalaria, Garcinia mangostana, Plasmodium berghei, in vivo