Tanaman sirsak (Annona muricata. L) termasuk famili Annonaceae merupakan tanaman yang banyak digunakan sebagai obat tradisional. Tanaman ini memiliki aktivitas biologis yang cukup luas sebagai antihiperglikemik, antikanker, antibakterial, antioksidan, antelmentik dan larvasida. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui keamanan penggunaan ekstrak etanol daun sirsak dan gambaran histopatologis hepar setelah pemberian ekstrak tersebut. Parameter pada penelitian ini adalah dosis letalis 50 ( LD ) untuk uji toksisitas akut dan kriteria Manja Roenigk untuk menilai derajat kerusakan sel hepar. Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental laboratorium dengan Rancangan Acak Lengkap (RAL)dan menggunakan post-test only with control group design. Hewan coba yang digunakan adalah 30 ekor tikus putiih (Rattus norvegicus) jantan strain Wistar dibagi menjadi 5 kelompok dengan 6 ulangan yaitu kelompok kontrol negatif (hanya diberikan akuades), kelompok perlakuan dosis yang terdiri dari dosis 2000 mg/KgBB, 4000 mg/KgBB, 8000 mg/KgBB dan 16000 mg/KgBB. Pemberian ekstrak etanol daun sirsak dilakukan secara oral pada hari pertama dan diamati jumlah kematian hewan coba selama 24 jam serta dilakukan terminasi pada hari ke-15 untuk pengambilan organ hepar dan pembuatan preparat hepar. Hasil penelitian menunjukkan nilai LD 50 yaitu 7464 mg/KgBB tikus putih dan adanya gejala toksik yang terlihat sebelum kematian hewan coba. Data rerata derajat kerusakan sel hepar dianalisis menggunakan uji ANOVA dan didapatkan adanya perbedaan bermakna antara peningkatan dosis dengan rerata derajat kerusakan sel hepar (p